Незадолго до этого назначения Кирилова, в марте 1727 г., президент Ревизион-коллегии И. И. Бибиков сделал попытку привлечь его к работе в коллегии в качестве советника, однако получил отказ на том основании, что Кирилов в это время уже совмещал должность сенатского секретаря с обязанностями секретаря Комиссии о коммерции, т. е., как было сказано в постановлении Верховного тайного совета, «обретался у главных дел» [43, т. 63, стр. 403].
Комиссия о коммерции была утверждена 17 марта 1727 г. в связи с рядом мероприятий, проводимых Верховным тайным советом в целях улучшения экономического положения страны и развития торговли и промышленности. Во главе ее был поставлен А. И. Остерман, который, подбирая штат комиссии, привлек к работе в ней и И. К. Кирилова.
В течение ряда лет Кирилов принимал живое участие в многообразной деятельности Комиссии о коммерции. Об этом свидетельствуют все составленные им и «за его зекрепою» поступавшие из Комиссии в высшие инстанции (в Верховный тайный совет, а затем в Кабинет министров) доношения и приложенные к ним справки и ссылки на действующие законы и постановления правительства, а также проекты резолюций по доношениям Комиссии, при обсуждении которых в высших инстанциях он обязан был присутствовать. И хотя у нас нет никаких прямых указаний, но следует думать, что, как человек в высшей степени живой и деятельный, Кирилов не мог ограничиться только формальным выполнением своих секретарских обязанностей, а с присущей ему энергией и инициативой принимал более близкое участие в разработке некоторых проектов, исходивших из Комиссии о коммерции.
Службу в Сенате и Комиссии о коммерции Кирилов сочетал еще с предпринимательской деятельностью. В то время предпринимателями были многие крупные сановники и высокопоставленные особы, в том числе А. Д. Меньшиков, князь А. М. Черкасский, П. П. Шафиров, кабинет-секретарь А. В. Макаров и др. Правда, деятельность Кирилова не имела столь широких масштабов, как деятельность вышеуказанных лиц, тем не менее имеются сведения о том, что он был владельцем нескольких небольших предприятий.
В 1726 г., найдя в Копорском уезде краску «наподобие умбры», Кирилов обратился в Берг-коллегию с просьбой выдать ему разрешение на постройку завода для изготовления красок. Ему было разрешено построить такой завод и отведен для этого участок земли на Черной речке, впадающей несколько выше Невских порогов в Неву.
В 1731 г. Кирилов получил разрешение построить на Москве-реке в Земляном городе мукомольные мельницы и содержать их безоброчно в течение 20 лет.
В 1734 г. предпринимательская деятельность Кирилова значительно расширилась. Он приступил к постройке «своими и казенными деньгами» пильной мельницы на Невских порогах. В связи с этим 8 февраля он обратился к императрице Анне с просьбой об отпуске 2100 пудов сибирского железа «на инструменты, а также на укрепление от речной стороны плотины и быков, кои для прибавления водяной силы и для отводу вешнего и осеннего льда нужны». На другой же день было приказано отпустить Кирилову железо на сумму 1260 рублей. В мае Кирилов направил в Коммерц-коллегию доношение с просьбой принять в счет вышеуказанной суммы изготовленные на его заводе доски, ссылаясь на то, что последние потребны к «строению Гостиного двора». Потребность в досках подтверждалась поданным «от полковника и архитектора Трезина спецификациями», согласно которым на достройку Гостиного двора требовалось разных мер досок 26 225 штук. Ходатайство Кирилова было удовлетворено, и до августа 1734 г. он поставил около 2000 досок разных сортов. Однако в дальнейшем с поставкой досок произошло затруднение вследствие того, что одна из пильных мельниц Кирилова, находившаяся на Красной речке, 23 августа 1734 г. «от молнии сгорела без остатку» и Кирилов был вынужден через своего компаньона «купецкого человека Богдана Снетлера» просить отстрочку на поставку досок до 1736 г.
В общем коммерческая деятельньсть И. К. Кирилова была, видимо, не очень удачной и никаких особенных выгод для себя он из нее не извлек. Наоборот, она вовлекла его в большие долги, с которыми он не смог расплатиться до конца своей жизни.
Первые годы службы в Сенате, совпавшие с последним десятилетием жизни Петра I, оказали большое влияние на Кирилова и в значительной степени обусловили характер и направление всей его последующей деятельности. Имея возможность часто видеть в Сенате Петра I, знакомиться с его широкими преобразовательными планами и наблюдать за их осуществлением как в области внутренних государственных реформ, так и в области внешней политики, Кирилов проникся глубоким сознанием огромного значения петровских реформ для экономического, политического и культурного развития страны и стал не только горячим сторонником, но и энергичным продолжателем ряда прогрессивных начинаний Петра I. Богатый опыт и широкая осведомленность в вопросах внешней и внутренней политики страны, приобретенные Кириловым в Сенате, дали ему возможность не только принять самое деятельное участие в важнейших государственных событиях своего времени, но и выступить с рядом проектов, направленных на решение важных политических и экономических задач.